Notas de Pediatria - Luanne Linnard - Palmer -2012

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lupus

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   Actualités pharmaceutiquesã  n° 567 ã  juin 2017 ã 18 Manifestations cutanées du   lupus érythémateux disséminé dossier Mots clés -  diagnostic   ; épidémiologie   ; lupus érythémateux disséminé   ; lupus érythémateux systémique Keywords - diagnosis; disseminated lupus erythematosus; epidemiology; systemic lupus erythematosus Le lupus érythémateux disséminé,un diagnostic complexe Le lupus érythémateux disséminé ou systémique est la troisième maladie auto-immune mondiale après la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Goujerot-Sjögren. Cependant, elle reste encore très peu connue du grand public et son diagnostic demeure relativement compliqué. Disseminated lupus erythematosus, a complex diagnosis.  Disseminated lupus erythematosus or systemic lupus erythematosus is the world’s third most common auto-immune disease after rheumatoid arthritis and Sjögren’s syndrome. However, it is still relatively unknown among the general public and its diagnosis remains complicated. L e lupus érythémateux disséminé (LED) ou systé-mique (LES) est une maladie auto-immune inflam-matoire protéiforme rare due à un dérèglement du système immunitaire. Elle est caractérisée sur le plan biologique par la production d’anticorps antinucléaires dirigés en particulier contre l’acide désoxyribonucléique (ADN) natif. Cette affection se définit, par ailleurs, par des phases aiguës –   dites   “poussées lupiques”   – entrecoupées de périodes durant lesquelles les symp-tômes peuvent être moindres, voire inexistants. Le lupus est un modèle de maladie auto-immune systémique pouvant toucher de nombreux organes et présentant un tableau clinique très polymorphe. Épidémiologie La prévalence mondiale du lupus dans la popula-tion caucasienne est variable   : de 10 à 60 cas pour 100   000   habitants [1,2]. Les États-Unis sont le pays le plus touché, avec une prévalence bien supérieure à la moyenne mondiale c’est-à-dire autour de 100   cas pour 100   000   habitants. Les autres régions du globe fortement concernées sont l’Asie et l’Amérique du Sud. En France En France, malgré l’absence de données épidémio-logiques précises, la prévalence serait d’environ 35   personnes atteintes pour 100   000 habitants [1,2]. Les régions les plus fortement touchées en métropole sont celles à forte densité de population, à savoir l’Île de France, la Nouvelle-Aquitaine, Provence-Alpes-Côte d’Azur ou encore la Bourgogne-Franche-Comté. La   maladie   est cependant bien plus présente en Outre-Mer, notamment en Guadeloupe et Martinique. Populations les plus touchées Le lupus touche principalement les jeunes adultes et notamment les jeunes femmes avec un  sex-ratio  de huit pour un. Cette maladie survient d’ailleurs géné-ralement durant la période d’activité ovarienne de la femme. Son   incidence atteint son paroxysme entre 15   et   45   ans [1,2]. Physiopathologie  Aujourd’hui encore, le lupus reste une maladie mal connue qui fait l’objet de nombreuses recherches. Comme toute maladie auto-immune, il a pour srcine un dérèglement du système immunitaire. Celui-ci est marqué par une hyperactivité du système immunitaire humoral (rôle des lymphocytes B et produc-tion des anticorps notamment) et à médiation cellulaire (intervention majeure des lymphocytes   T), qui se traduit par un enchaînement de phénomènes inflammatoires qui entraîne, à son tour, la production d’anticorps parti-culiers dirigés contre le “soi”. Ce sont ces auto-anticorps qui sont à l’srcine de lésions tissulaires diverses (peau, vaisseaux, articulations, muscles, cœur…). Complexes immuns non spécifiques circulants Le principal mécanisme à l’srcine des lésions du lupus passe par la formation de complexes immuns non spé-cifiques circulants qui se déposent, par exemple, au niveau du rein ou de la peau. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved  Vincent SAVI a, * Docteur en pharmacie Jeanne MOREAU b Maître de conférences en   immunologie  Valérie DOFFOEL-HANTZ c Dermatologue-vénéréologue  Alexis DESMOULIERE b Professeur des Universités *  Auteur correspondant. Adresse e-mail :  vincent.savi@hotmail.com (V. Savi). a   13 rue des Coopérateurs, 87000 Limoges, France b  Faculté de pharmacie, Université de Limoges,2 rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges cedex, France c  Clinique François-Chénieux, 18 rue du Général-Catroux, 87000 Limoges, France © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservéshttp://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2017.03.031   Actualités pharmaceutiquesã  n° 567 ã  juin 2017 ã 19 Manifestations cutanées du   lupus érythémateux disséminé dossier  À côté de ces dépôts non spécifiques, il se forme des dépôts de complexe immun intratissulaire  in situ  liés au développement d’auto- anticorps dans l’organe concerné.Il semblerait que la phase initiale de création d’auto-anti-corps soit liée à l’apparition d’auto-antigènes suite à des phénomènes naturels d’apoptose. Ces auto- antigènes sont des composants cellulaires provenant le plus sou-vent du noyau. Dans le cas du lupus, le patient présente soit une apop-tose excessive, soit une clairance diminuée ou défec-tueuse des cellules apopto tiques par les macrophages. Il   peut donc être supposé que cette accumulation de cellules apoptotiques finit par induire une rupture de tolérance au “soi” du système immunitaire entraînant une forte production de cytokines pro-inflammatoires (  tumor  necrosis factor    α , interleukine 8 [IL8]), mais également une activation des lymphocytes   B et T autoréactifs. Le   système immunitaire produit alors des auto-anti-corps dirigés contre les auto-antigènes des cellules apoptotiques à l’srcine de la formation des complexes immuns. Une   fois présents dans les tissus, ces derniers activent la voie classique du complément, ce qui induit la libération de facteurs chimiotactiques à l’srcine du recrutement des macrophages, des polynucléaires neutrophiles (PNN) ou granulocytes neutrophiles et des cellules dendritiques qui provoquent une inflammation tissulaire à l’srcine des lésions (  figure   1  ) [1,3]. Facteurs étiologiques Divers facteurs étiologiques peuvent jouer un rôle dans le développement d’un lupus. Ils sont génétiques, envi-ronnementaux (ultraviolets [UV], certains virus, silice…) et endocriniens (estrogènes). Diagnostic  Afin de déterminer si un patient présente un LED et non pas une autre pathologie inflammatoire systémique, une classification de référence reconnue au niveau international a été élaborée par l’  American College of Rheumatology   à partir de personnes présentant une maladie à répercussion rhumatologique. Cette clas-sification repose à la fois sur des critères cliniques et biologiques (  encadré 1  ).La présence d’au moins quatre de ses onze critères permet de conclure au diagnostic de lupus avec une sensibilité et une spécificité de 96   %. Cependant, il convient d’examiner chaque cas indivi-duellement. À    titre d’exemple, ce même diagnostic peut être posé si seulement trois des critères sont retrou-vés : polyarthrite, anticorps antinucléaires et anticorps anti-Sm. Cette classification se révèle très efficace chez des patients déclarant leur lupus autour de 30-40 ans. Corps apoptotiquesL γ   BL γ   T CD4L γ   T CD8ADNARNAg nucléaire 12345 AcComplexesimmunsMono/MacPNComplémentIn 󿬂 ammation tissulaire C1q TLRFc  γ  RTLRFc  γ  R     ©    V .    S   a   v   i Figure   1.  Résumé du   principal mécanisme lésionnel du   lupus (d’après   [3]). Encadré 1.  Critères de classification pour le lupus érythémateux dissiminé 1 1 - Rash malaire.2 - Lupus discoïde.3 - Photosensibilité.4 - Ulcérations orales ou nasopharyngées.5 - Arthrites non-érosives  touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisées par une douleur, un gonflement ou un épanchement. 6 - Pleurésie ou péricardite.7 - Protéinurie persistante  >   0,5   g/jour ou cylindrurie. 8 - Convulsions ou psychose  (en l’absence de cause médicamenteuse ou métabolique). 9 - Atteinte hématologique   : ã anémie hémolytique   ;ã leucopénie <   4   000   µL constatée à deux reprises   ;ã lymphopénie <   1   500   µL constatée à deux reprises ou thrombopénie <   100   000   µL en l’absence de drogues cytopéniantes. 10 - Titre anormal de facteurs antinucléaires  par immunofluorescence (en l’absence de drogues inductrices). 11 - Perturbations immunologiques   : ã titre anormal d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) natif   ;ã anticorps anti-Sm ou présence d’anticorps anti-phospholipides (sérologie syphylitique dissociée constatée à deux reprises en six mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou titre anormal d’anticorps anti-cardiolipine en immunoglobulines [Ig] G ou M). 1  Proposés par l’  American College of Rheumatology en 1982 et mis à jour en 1997 [4].   Actualités pharmaceutiquesã  n° 567 ã  juin 2017 ã 20 Manifestations cutanées du   lupus érythémateux disséminé dossier Chez les plus jeunes, elle l’est moins puisque certains symptômes n’apparaîtront que beaucoup plus tard dans le cours de la maladie [4,5]. Le diagnostic de LED repose donc sur une associa-tion de faisceaux d’arguments cliniques et biologiques convergents. L’interrogatoire L’interrogatoire est la toute première étape de l’examen clinique. Il passe le plus souvent par la réalisation d’un arbre généalogique dans lequel sont renseignés   :ã les antécédents de maladies auto-immunes, d’acci-dents thrombotiques veineux et artériels ou encore de photosensibilité du patient et/ou de sa famille   ;ã les antécédents obstétricaux personnels (fausses couches précoces spontanées, mort fœtale  in utero  ).De plus, il est important de comprendre si les symp-tômes se sont déclenchés de manière progressive ou brutale. Le cas échéant, il convient d’identifier la cause   : une exposition solaire, une grossesse, un épisode infec-tieux, un traumatisme psychique ou encore la prise d’un médicament [4]. L’examen physique L’examen physique doit être complet étant donné que la maladie lupique peut toucher presque tous les organes (  tableau   1  ). Ce sont toutefois les manifestations dermatologiques et rhumatologiques qui dominent lors du diagnostic initial. Il est donc très important de les rechercher en premier lieu. Manifestations dermatologiques Les manifestations dermatologiques sont très nom-breuses dans le LED. Elles sont souvent favorisées ou aggravées par l’exposition solaire, ce qui explique leur localisation dans les zones fortement photo-exposées (visage, décolleté, mains). Deux types de lésions lupiques   sont distingués : spéci-fiques et non spécifiques du lupus érythémateux. Manifestations rhumatologiques Les manifestations rhumatologiques du lupus sont utiles au diagnostic puisqu’elles ont une chronologie d’apparition très précoce. Plus de 80   % des patients en présenteront. Elles prennent le plus souvent la forme de douleurs articulaires diffuses. Ces arthralgies nécessitent un déverrouillage matinal qui, contrairement à la polyarthrite rhumatoïde, est de courte durée. Ces douleurs sont fréquemment fugaces et peuvent facilement être confondues avec un rhuma-tisme articulaire aigu (RAA). Enfin, elles sont souvent migrantes, se déplaçant d’une articulation à une autre.Chez la plupart des patients (75   %), un phénomène d’arthrite (inflammation des articulations des doigts, poi-gnets, genoux ou chevilles) se développe. Ces   atteintes sont principalement aiguës même si certaines devien-nent chroniques (polyarthrites principalement). De plus, elles sont généralement symétriques   : l’inflam-mation apparaît des deux côtés de l’articulation tou-chée. En revanche, elles n’entraînent presque jamais de destruction articulaire [5,7]. L’examen biologique L’examen biologique consiste à rechercher des anti-corps retrouvés au cours de la maladie lupique. Auto-anticorps antinucléaires Les auto-anticorps du LED sont principalement dirigés contre les éléments nucléaires, d’où la formation d’auto-anticorps antinucléaires (AAN) dont la recherche est primordiale pour poser un diagnostic. En effet, 98   % des patients présentent ces AAN. Si leur absence rend donc improbable le diagnostic de lupus, leur présence n’est pas pour autant caractéristique de la maladie. On   peut ainsi retrouver des AAN dans d’autres maladies systémiques, viroses (cyto mégalovirus par exemple) ou en cas de prise de certains médicaments retirés du mar-ché en France (hydralazine, isoniazide, procaïnamide…). Anticorps anti-ADN natif  Les anticorps anti-ADN natif sont beaucoup plus signi-ficatifs que les AAN. Ainsi, devant un examen clinique faisant penser à un LED, la présence d’un titre d’AAN positif associée à la positivité de l’un des tests détectant les anticorps anti-ADN natif permet de poser le dia-gnostic. Toutefois, l’absence de ces anticorps n’exclut pas pour autant le lupus. Tableau   1.  Fréquence des manifestations lupiques obser vées initialement et au cours du suivi sur 1   000 patients [6]. Manifestations cliniquesObservées initialement (%)Observées pendant le suivi (%)  Anémie hémolytique 3,88,2  Atteinte neurologique 11,726,8  Atteinte pulmonaire 2,97,3  Atteinte rénale 1539,5 Éruption malaire 40,157,9 Lupus discoïde 6,310,4 Lupus subaigu 2,75,6 Photosensibilité 29,445,3 Polyarthrite 68,984,3 Sérite 17,236,4 Thrombopénie 9,422 Ulcérations buccales 10,823,8   Actualités pharmaceutiquesã  n° 567 ã  juin 2017 ã 21 Manifestations cutanées du   lupus érythémateux disséminé dossier Anticorps anti-antigènes nucléaires solubles  Aussi appelés anti-ENA (  extractable nuclear anti- gens  ), les anticorps anti-antigènes nucléaires solubles sont le plus souvent dirigés contre certains éléments parti culiers du noyau   : les ribonucléoprotéines nuclé-ocytoplasmiques. Il en existe trois types principaux   : les   anti-Sm, anti-Ro/SSA et anti-La/SSB.Les anti-Sm font référence à l’antigène Smith, baptisé ainsi car il fut découvert en 1959 chez une femme pré-sentant un lupus, Stéphanie Smith. Cet antigène est en fait un complexe d’acide ribonucléique (ARN) associé à de nombreuses protéines. Parmi les patients atteints de LED, 30   % développeront ces anticorps anti-Sm, hautement spécifiques de la maladie.Les anti-Ro/SSA et anti-La/SSB font référence à la pro-téine SSA (60 kDa) et la protéine phosphorylée SSB (48 kDa). Ces deux protéines sont associées au complexe ribonucléoprotéique et jouent un rôle dans la trans-cription et l’élongation des ARNm. Les anti-SSA sont présents dans 30 à 50   % des cas de LED. Ils ne sont que très peu spécifiques de la maladie car il est également possible de les retrouver dans la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Gougerot-Sjogrën. Il en va de même pour les anti-La/SSB, présents à hauteur de 18 à 28   % au cours d’un LED. Ces deux types d’anticorps sont souvent retrouvés chez les patients lupiques présentant des lésions cutanées. L’absence d’anticorps-ENA n’exclut pas le diagnostic de lupus. Anticorps anti-phospholipides Environ 30   % des patients lupiques présentent des anticorps anti-phospholipides (AAP). Les phospho-lipides sont des composants normaux des membranes cellulaires de l’organisme. Le développement des  AAP entraîne la survenue de thromboses artérielles et veineuses, d’avortements répétés ainsi que de thrombopénies. Tous les phénomènes cliniques ou biologiques induits par ces anticorps sont regroupés sous un terme   : le   syn-drome des anti-phospholipides (SAPL) défini par Eon Nigel Harris en 1987   [8]. Le SAPL n’est pas uniquement retrouvé dans le lupus puisqu’il peut également apparaître de manière auto-nome : il est alors question de syndrome primaire des anti-phospholipides par oppo sition au syndrome secondaire des anti-phospholipides retrouvé lors d’un LED. Complément CH50 et fractions C3 et C4 Le système du complément est un ensemble composé d’au moins 20 protéines, impliqué dans la réponse immune non spécifique.Dans la maladie lupique, il convient de rechercher une hypo-complémentémie qui a pour conséquence prin-cipale une diminution de la clairance des complexes immuns, lesquels se déposent directement dans les tis-sus (  encadré 2  ). Cette anomalie est retrouvée fréquem-ment et peut être due à deux mécanismes principaux   :ã un déficit constitutionnel primaire, le plus souvent familial, de l’une des fractions du complément, qui pré-dispose le patient à développer un lupus   ;ã un déficit secondairement acquis, en lien avec une consommation élevée du complément qui est fixé,puis activé par les complexes immuns du LED. Une   chute du complément hémolytique total associée ou non à une chute des fractions C3 et C4 est alors observée, notamment lors des poussées lupiques. Biopsie cutanée En cas d’atteintes cutanées, une biopsie permet de confirmer l’srcine lupique des lésions. Pour ce faire, une “carotte” transversale de la peau contenant l’épiderme, le derme et l’hypoderme est prélevée, avant d’utiliser une méthode immunologique, l’immunofluorescence cutanée directe dont l’objectif est de rechercher l’éven-tuelle présence d’auto-anticorps et/ou du complément présent au niveau cutané. Diagnostics di ff  érentiels Comme dans toutes les maladies auto-immunes, il   convient d’exclure un certain nombre de diagnostics différentiels dont les infections par le virus de l’immuno-déficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC) ou encore par le parvovirus B19 qui peuvent mimer les effets du lupus. De même, une recherche d’anti-corps anti-protéine citrulinée permet d’exclure la poly-arthrite rhumatoïde en cas de négativité. Le syndrome de Goujerot-Sjögren devra également être écarté en réalisant une biopsie des glandes salivaires accessoires [4,9,10]. w Encadré 2.  Le dosage du complément et de ses fractions, un marqueur évolutif  Le dosage du complément et de ses fractions évolue au cours de la maladie lupique. Il peut donc être utilisé comme marqueur évolutif, sauf chez les patients porteurs d’un allèle dit “nul” du facteur C4. En   effet, la concentration en C4 sera alors fortement et en permanence abaissée. Déclaration de liens d’intérêts   Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Collège français des enseignants en rhumatologie (Cofer). Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des antiphospholipides. http://campus.cerimes.fr/ rhumatologie/enseignement/ rhumato14/site/html/cours.pdf.[2] Arnaud L. Épidémiologie du lupus systémique. www.vascularites.org/ enseignement/du-maladies-syst%C3%A9miques-2012-13/ lupus-1/ [3] Mathian A, Arnaud L,  Amoura Z. Physiopathologie du lupus systémique   : le point en 2014. Rev Med Int. 2014;35(8):503-11.[4] Haute Autorité de santé (HAS). Lupus érythémateux systémique. Protocole national de diagnostic et de soins. Janvier   2010. www.has-sante.fr/portail/ upload/docs/application/ pdf/2010-03/ald_21_pnds_lupus_web.pdf[5] Amoura Z, Orphanet. Le lupus érythémateux systémique. www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ LupusErythemateuxSystemique-FRfrPub124.pdf[6] Cervera R, Khamashta   MA, Font J et al.   Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus.   Medicine. 1993;72:113-24.[7] Dernis E, Puéchal X. Manifestations articulaires et musculaires du lupus. Rev   Rhum. 2005;72(2):150-4.[8] Harris E, Baguley E,  Asherson R, Hughes G. Clinical and serological features of the “antiphospholipid syndrome”. Brit J Rheumatol. 1987;26:19. [9] Fournel S, Muller S. Les auto-anticorps dans le lupus. Médecine Thérapeutique. 2000;6(7):537-46.[10] Godeau B. Lupus et syndrome des antiphospholipides   : actualités thérapeutiques. Réanimation. 2006;15(4):245-52.
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